Cada vez que un médico solicita un análisis genético, el resultado depende de una comparación: la secuencia del paciente se coteja con un genoma de referencia, una suerte de plantilla estándar que los programas informáticos utilizan para detectar variantes. Lo que pocos saben es que esa plantilla, denominada GRCh38 y aceptada internacionalmente, no representa un promedio estadístico de la humanidad. Cerca del 70% de su contenido proviene del material genético de un único hombre anónimo de Buffalo, en el estado de Nueva York. El problema que eso genera ya no es solo teórico y podría condicionar el futuro de la medicina preventiva.
Un equipo de la Universidad Semmelweis, en Budapest, examinó los genomas completos de 20 adultos sanos y descubrió que los programas de análisis automatizado clasificaron variantes genéticas normales como graves alteraciones funcionales en el 100% de los casos. El error no provenía de los participantes ni de una falla del programa en sí mismo, sino de la referencia contra la cual se comparaban sus datos: en determinados puntos del genoma, la plantilla GRCh38 contiene alelos minoritarios, versiones de un gen que son extremadamente raras en la población general. Cuando el programa detecta que el paciente porta la versión común y sana, la interpreta como una desviación y dispara una alarma falsa.
Los hallazgos se describen en un estudio publicado en la revista GeroScience, donde los investigadores advierten que esta vulnerabilidad estructural podría convertirse en un obstáculo crítico si la medicina preventiva avanza, como se espera, hacia el cribado genómico a gran escala.
“Si el mapa no ofrece una imagen integral de la diversidad genética humana, entonces, sin supervisión experta y confiando únicamente en ciertos datos automatizados, podríamos confundir rasgos sanos con defectos”, afirmó Gyula Richárd Nagy, genetista clínico y profesor asociado del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Universidad Semmelweis, según el comunicado de prensa de la institución.
La referencia contiene variantes raras que los programas interpretan al revés
El estudio identificó tres genes concretos donde la referencia GRCh38 induce errores sistemáticos. Los investigadores describen dos mecanismos que denominan “efecto espejo” y “paradoja del pseudogén”.
El efecto espejo se produce cuando la referencia contiene una inserción minoritaria, esto es, un fragmento de ADN adicional que la mayoría de la población no porta. Al comparar la secuencia de un paciente sano con esa plantilla, el proceso automatizado que coteja ambas secuencias introduce un hueco artificial para forzar la correspondencia y clasifica el resultado como una pérdida de material genético inexistente.
Eso fue lo que ocurrió en el gen SLC37A4, cuya inactivación completa en ambas copias del cromosoma causa la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo Ib, un trastorno metabólico grave de inicio infantil. En los veinte participantes, el programa señaló una variante de alto impacto que en realidad no existía. Algo similar sucedió con el gen CIMIP2A, donde el sistema generó falsas alertas de infertilidad masculina en individuos reproductivamente sanos.
La paradoja del pseudogén, por su parte, aparece cuando un gen quedó inactivo a lo largo de la evolución humana, pero la referencia conserva una versión ancestral todavía funcional. En el gen GPR33, el programa detectó correctamente un codón de parada, una señal molecular que ordena detener la lectura de ese gen, aunque no reconoció que esa señal constituye el estado normal de toda la especie.
El resultado fue que una variante universal se etiquetó como una mutación severa, como si el gen se hubiera dañado, cuando en realidad lleva inactivo miles de años. “El estudio demuestra así una vulnerabilidad bioinformática importante”, destacó Balázs Győrffy, director del Departamento de Bioinformática de la Universidad Semmelweis y otro de los autores principales del trabajo, según el comunicado de prensa.
Hoy el riesgo se contiene con revisión manual, pero el modelo no resiste una escala mayor
Los laboratorios clínicos mitigan estos errores mediante un paso adicional: especialistas revisan manualmente las variantes señaladas por el programa y las comparan con bases de datos poblacionales como gnomAD, que registran la frecuencia real de cada variante en distintas comunidades. Esa verificación confirmó que las tres alertas marcadas en los veinte participantes correspondían, en realidad, a variantes dominantes y benignas en la población.
Sin embargo, esa corrección manual funciona solo mientras el volumen de análisis sea manejable. Si la medicina preventiva avanza hacia el cribado genómico poblacional, es decir, el análisis masivo del ADN de poblaciones enteras, la revisión caso por caso se convertiría en un cuello de botella capaz de frenar la expansión del sistema. “Esta corrección crearía un obstáculo insostenible en caso de un mayor número de cribados”, advirtió Nagy según el comunicado de prensa.
El trabajo también señala un riesgo teórico adicional que requiere validación empírica en el futuro: la posibilidad de que se produzcan falsos negativos. Si una variante patogénica real coincide por azar con el alelo minoritario presente en la referencia, el sistema la clasificaría como estado normal y la dejaría fuera del análisis. Según se detalla en el estudio, “el alelo causante de la enfermedad podría quedar oculto del análisis posterior y ser completamente ignorado durante el cribado”.
El pangenoma ya existe como herramienta, pero su uso clínico aún no se concretó
Los autores proponen que la solución de fondo no reside en seguir parcheando las alarmas falsas una vez que se producen, sino en cambiar la plantilla misma. La alternativa es el pangenoma, una referencia que, en lugar de representar el ADN como una única secuencia lineal, incorpora las variantes de múltiples individuos genéticamente diversos en una estructura ramificada.
De ese modo, la secuencia de un paciente se compara contra un abanico de caminos posibles y no contra una sola línea, lo cual eliminaría estos errores desde el origen. El pangenoma humano de referencia ya existe como herramienta computacional y fue presentado en 2023 como borrador. Pero su uso clínico de rutina aún no se concretó.
“La cuestión clave para el futuro es en qué medida la tecnología de la información podrá mantenerse al ritmo de los avances de la medicina. Los sistemas informáticos cotidianos simplemente no pueden soportar el uso diario de bases de datos tan masivas”, señaló Győrffy según el comunicado de prensa.
El estudio reconoce limitaciones: la cohorte es pequeña y está compuesta exclusivamente por individuos de ascendencia europea. No obstante, según concluye el trabajo, la aparición universal de estas falsas alarmas en el cien por ciento de los participantes confirma que se trata de limitaciones propias del modelo de referencia, “matemáticamente codificadas”, y no de anomalías biológicas ni de hallazgos específicos de una población.
De todos modos, Nagy subrayó que resulta “extremadamente importante explorar los límites de la tecnología para que esta rama de la medicina preventiva pueda ofrecer el más alto nivel de seguridad, sin compromisos”, según el comunicado de prensa.
